ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NUMÉRICAS

As variações do número de cromossomos podem ser classificadas em dois tipos básicos: aneuploidia, que é uma alteração no número de cromossomos, um ou mais cromossomos são adicionados ou eliminados e poliploidia, uma alteração do número de conjuntos de cromossomos.

A aneuploidia pode surgir de várias formas. Primeiro, um cromossomo pode ser perdido durante a mitose ou meiose, se, por exemplo, seu centrômero for eliminado. A perda do centrômero impede que as fibras do fuso se prendam; então, o cromossomo não se move para o polo do fuso e não é incorporado ao núcleo após a divisão celular. Segundo o pequeno cromossomo gerado por uma translocação robertsoniana pode ser perdido na mitose ou meiose. Terceiro, as aneuploidias podem surgir pela não disjunção, a falha dos cromossomos homólogos ou cromátides-irmãs em se separar na meiose ou mitose. A não disjunção faz com que alguns gametas ou células tenham um cromossomo extra e outros gametas e células não tenham um cromossomo.

Tipos de aneuploidia

Vamos considerar quatro tipos de aneuploidias em indivíduos diploides: nulissomia, monossomia, trissomia e tetrassomia.

A nulissomia é a perda de ambos os membros de um par homólogo de cromossomos. É representada como 2n − 2, em que n se refere ao número haploide de cromossomos. Assim, nos seres humanos, que normalmente têm 2n = 46 cromossomos, um zigoto nulissômico tem 44 cromossomos.

A monossomia é a perda de um único cromossomo, representada como 2n − 1. Um zigoto humano monossômico tem 45 cromossomos.

A trissomia é o ganho de um único cromossomo, representada como 2 n + 1. Um zigoto humano trissômico tem 47 cromossomos. O ganho de um cromossomo significa que existem três cópias homólogas de um cromossomo. A maioria dos casos da síndrome de Down, é o resultado da trissomia do cromossomo 21.

A tetrassomia é o ganho de dois cromossomos homólogos, representada como 2n + 2. Um zigoto humano tetrassômico tem 48 cromossomos. A tetrassomia não é o ganho de dois cromossomos extras, mas, em vez do ganho de dois cromossomos homólogos, teremos quatro cópias homólogas de um dado cromossomo.

Mais de uma mutação aneuploide pode ocorrer no mesmo organismo. Um indivíduo que tem uma cópia extra de dois cromossomos diferentes (não homólogos) é chamado de trissômico duplo e é representado como 2n + 1 + 1. Da mesma forma, um monossômico duplo tem dois cromossomos não homólogos a menos (2n − 1 − 1), e um tetrassômico duplo tem dois pares extras de cromossomos homólogos (2n + 2 + 2).

Efeitos da aneuploidia (variação?)

Um dos primeiros aneuploides a ser identificado foi uma mosca-da-fruta com um único cromossomo X e nenhum cromossomo Y, descoberta por Calvin Bridges em 1913. Em geral, a aneuploidia altera o fenótipo de forma drástica. Na maioria dos animais e em muitas plantas, as mutações aneuploides são letais. Como a aneuploidia afeta o número de cópias de genes, mas não sua sequência de nucleotídios, é mais provável que os efeitos da aneuploidia se devam à dosagem genética anormal. Ela altera a dosagem para alguns, mas não todos, genes, alterando as concentrações relativas dos produtos dos genes e interferindo no desenvolvimento normal.

Uma exceção importante para a relação entre o número de genes e a dosagem genética são os genes no cromossomo X dos mamíferos. Nesses animais, a inativação do cromossomo X garante que os machos (que têm um único cromossomo X) e as fêmeas (que têm dois cromossomos X) recebam a mesma dosagem funcional para os genes ligados ao X. Os cromossomos X adicionais são inativados nos mamíferos, então podemos esperar que a aneuploidia dos cromossomos sexuais seja menos prejudicial nesses animais. De fato, esse é o caso para camundongos e seres humanos, para os quais os aneuploides dos cromossomos sexuais são a forma mais comum de aneuploidia observada nos organismos vivos. É provável que os aneuploides do cromossomo Y sejam comuns porque existe muito pouca informação nesse cromossomo.

Aneuploidia nos seres humanos

Por motivos desconhecidos, uma elevada porcentagem de todos os embriões humanos concebidos tem anomalias cromossômicas. Os achados de estudos de mulheres que tentavam engravidar sugerem que mais de 30% das concepções sofrem aborto espontâneo, em geral no início do desenvolvimento, quando a mulher não tem ideia de que esteja grávida. Defeitos cromossômicos são encontrados em pelo menos 50% dos fetos humanos abortados de forma espontânea, e a aneuploidia é responsável pela maioria dos casos. Esta taxa de anomalia cromossômica nos seres humanos é maior que nos outros organismos estudados; nos camundongos, por exemplo, a aneuploidia é encontrada em no máximo 2% dos óvulos fertilizados. A aneuploidia nos seres humanos produz graves problemas de desenvolvimento que levam ao aborto espontâneo. Apenas cerca de 2% dos fetos com um defeito cromossômico sobrevivem ao nascimento.

Aneuploides dos cromossomos sexuais. As aneuploidias mais comuns observadas nos seres humanos vivos são as que envolvem os cromossomos sexuais. Como ocorre com todos os mamíferos, a aneuploidia dos cromossomos sexuais humanos é mais bem tolerada do que dos cromossomos autossômicos. As síndromes de Turner e Klinefelter são resultados de aneuploidia dos cromossomos sexuais.

Aneuploides autossômicos. Os aneuploides autossômicos que resultam em nascidos vivos são menos comuns do que os aneuploides dos cromossomos sexuais nos seres humanos, provavelmente porque não há mecanismo de compensação de dosagem para os cromossomos autossômicos. A maioria dos aneuploides autossômicos é abortada de forma espontânea, apesar de os aneuploides de alguns dos autossomos pequenos, como o cromossomo 21, completarem o desenvolvimento e resultarem em uma pessoa com aneuploidia. Como esses cromossomos são menores e carreiam menos genes, a existência de cópias extras é menos prejudicial do que nos cromossomos maiores.

Síndrome de Down. A síndrome de Down, também conhecida como trissomia do 21, é a aneuploidia autossômica mais comum nos seres humanos. A incidência da síndrome de Down nos EUA é semelhante à observada no mundo – cerca de 1 em 700 nascimentos –, embora a incidência aumente entre as crianças de mães mais velhas. Aproximadamente 92% das pessoas

com síndrome de Down têm três cópias completas do cromossomo 21 (e, portanto, um total de 47 cromossomos), uma condição chamada de síndrome de Down primária. A síndrome de Down primária geralmente surge a partir da não disjunção espontânea na formação do óvulo: cerca de 75% dos eventos de não disjunção que provocam a síndrome de Down são de origem materna, a maioria surgindo na meiose I. A maior parte das crianças com síndrome de Down são filhos de pais normais, e a falha dos cromossomos em se dividirem tem pouca tendência hereditária. Cerca de 4% das pessoas com síndrome de Down não são trissômicas para um cromossomo 21 completo. Em vez disso, eles têm 46 cromossomos, mas uma cópia extra da parte do cromossomo 21 é presa a outro cromossomo por meio de uma translocação. Essa condição é chamada de síndrome de Down familiar, porque tem uma tendência de surgir nas famílias. As características fenotípicas da síndrome de Down familiar são as mesmas que as da síndrome de Down primária. A síndrome de Down familiar surge nos descendentes cujos pais são portadores de cromossomos que sofreram uma

translocação robertsoniana, mais comumente entre o cromossomo 21 e o cromossomo 14; o braço longo do 21 e o braço curto do 14 trocam de lugar. Essa troca produz um cromossomo que inclui os braços longos dos cromossomos 14 e 21 e um cromossomo muito pequeno com os braços curtos dos cromossomos 21 e 14. O pequeno cromossomo é perdido após várias divisões celulares. Embora a troca entre os cromossomos 21 e 14 seja a causa mais comum da síndrome de Down familiar, a condição também pode ser causada por translocações entre o cromossomo 21 e outros cromossomos, como o 15.

As pessoas com a translocação, chamadas de portadores da translocação, não têm a síndrome de Down. Embora eles apresentem apenas 45 cromossomos, seus fenótipos são normais porque eles têm duas cópias dos braços longos dos cromossomos 14 e 21 e aparentemente, os braços curtos desses cromossomos (que são perdidos) não carreiam informações genéticas essenciais. Apesar de os portadores da translocação serem completamente saudáveis, eles apresentam maior chance de ter crianças com a síndrome de Down.

Outras trissomias humanas. Poucos humanos aneuploides autossômicos além da trissomia do 21 conseguem sobreviver. A trissomia do 18, também conhecida como síndrome de Edward, tem uma frequência de aproximadamente 1 em 8.000 nascidos vivos. Os recém-nascidos com essa síndrome têm grave déficit intelectual, orelhas de implantação baixa, pescoço curto, pés deformados, dedos das mãos cerrados, problemas cardíacos e outras incapacidades. Poucos vivem por mais de 1 ano.

 A trissomia do 13 tem uma frequência de cerca de 1 em 15.000 nascidos vivos e produz características que são coletivamente conhecidas com síndrome de Patau. As características dessa condição incluem grave déficit intelectual, cabeça pequena, testa inclinada, olhos pequenos, fenda labiopalatina, dedos extras nas mãos e nos pés e vários outros problemas. Cerca de metade das

crianças com trissomia do 13 morre no primeiro mês de vida, e 95% morrem até os 3 anos de idade. A trissomia do 8 é ainda mais rara, e surge com uma frequência que varia de 1 em 25.000 a 1 em 50.000 nascidos vivos. Esse aneuploide é caracterizado por déficit intelectual, dedos das mãos e pés contraídos, orelhas de implantação baixa e malformadas e testa proeminente. Muitos com essa condição têm uma expectativa de vida normal.

Aneuploidia e idade materna. A maioria dos casos de síndrome de Down e outros tipos de aneuploidia nos seres humanos surgem a partir de não disjunção materna, e a frequência de aneuploidia aumenta com a idade materna. Não se sabe por que a idade materna está associada à não disjunção. As fêmeas dos mamíferos nascem com os ovócitos primários suspensos no subestágio diplóteno da prófase I da meiose. Pouco antes da ovulação, a meiose termina e a primeira divisão é completa, produzindo um ovócito secundário. Nesse ponto, a meiose é suspensa novamente e permanece assim até que o ovócito secundário seja penetrado por um espermatozoide. A segunda divisão meiótica ocorre imediatamente antes de os núcleos do óvulo e do espermatozoide se unirem para formar um zigoto. Os ovócitos primários permanecem suspensos no diplóteno por muitos anos antes de a ovulação ocorrer e a meiose recomeçar. Os componentes do fuso e outras estruturas necessárias para a separação cromossômica podem se romper na longa interrupção da meiose, gerando mais aneuploidia nos filhos das mulheres mais velhas. De acordo com essa teoria, não é observado o efeito da idade nos homens, porque os espermatozoides são produzidos de forma contínua após a puberdade, sem suspensão prolongada das divisões meióticas.

Aneuploidia e câncer. Muitas células tumorais têm cromossomos extras ou ausentes, ou ambos; alguns tipos de tumores estão associados a mutações cromossômicas específicas, incluindo aneuploidia e rearranjos cromossômicos.

Dissomia uniparental

Normalmente, os cromossomos de um par homólogo são herdados de genitores diferentes – um do pai e outro da mãe. O desenvolvimento de técnicas moleculares que facilitam a identificação de sequências específicas de DNA tornou possível a determinação da origem paterna/materna dos cromossomos. De modo surpreendente, algumas vezes ambos os cromossomos são herdados do mesmo genitor, uma condição chamada de dissomia uniparental.

Mosaicismo

A não disjunção em uma divisão mitótica pode gerar regiões de células nas quais todas as células têm uma anormalidade cromossômica, e outras regiões nas quais todas as células têm um cariótipo normal. Esse tipo de não disjunção forma regiões do tecido com diferentes composições cromossômicas, uma condição conhecida como mosaicismo. Evidências crescentes sugerem que o mosaicismo é mais comum do que é identificado. Por exemplo, cerca de 50% das pessoas diagnosticadas com síndrome de Turner (indivíduos com um único cromossomo X) são, na verdade, mosaicos, com alguns casos com células 45,X e alguns normais com células 46,XX. Alguns são até mosaicos para dois ou mais tipos de cariótipos anormais. O mosaico 45,X/46,XX em geral surge quando um cromossomo X é perdido logo após a fertilização em um embrião XX.

As moscas-da-fruta que são mosaicos XX/XO (O indica a ausência de um cromossomo homólogo; XO significa que a célula tem um único cromossomo X e nenhum cromossomo Y) desenvolvem uma mistura de traços de machos e fêmeas, porque a existência de dois cromossomos X nessas moscas produz traços de fêmeas e a de um único cromossomo X produz traços de machos. Nas moscas-da-fruta, o sexo é determinado independentemente em cada célula no curso do desenvolvimento. As células que são XX expressam traços de fêmeas; as que são XO expressam traços de machos. Esses mosaicos sexuais são chamados de ginandromorfos. Normalmente, os genes recessivos ligados ao X são mascarados nas fêmeas heterozigotas, mas, nos mosaicos XX/XO, qualquer gene recessivo ligado ao X nas células com um único cromossomo X será expresso.

8.4 Poliploidia é a ocorrência de mais de dois conjuntos de cromossomos

Alguns organismos (como as bananas) têm mais de dois conjuntos de cromossomos e são poliploides. Os poliploides incluem triploides (3x), tetraploides (4x), pentaploides (5x) e até números maiores de conjuntos de cromossomos.

A poliploidia é comum nas plantas e é o principal mecanismo pelo qual surgem novas espécies de plantas. Aproximadamente 40% de todas as espécies de plantas com fluorescência e 70 a 80% da grama são poliploides. Elas incluem várias plantas importantes para a agricultura, como trigo, aveia, algodão, batatas e cana-de-açúcar. A poliploidia é menos comum nos animais, mas é encontrada em alguns invertebrados, peixes, salamandras, sapos e lagartos. Embora não ocorram naturalmente, os

poliploides viáveis são conhecidos nas aves, mas foi relatado pelo menos um mamífero poliploide – um rato na Argentina.

Vamos considerar os dois principais tipos de poliploidia: autopoliploidia, na qual todos os conjuntos de cromossomos são de uma única espécie, e alopoliploidia, na qual os conjuntos de cromossomos são oriundos de duas ou mais espécies.

Autopoliploidia

A autopoliploidia é provocada por acidentes da mitose ou meiose que produzem conjuntos extras de cromossomos, todos derivados de uma única espécie. A não disjunção de todos os cromossomos na mitose em um embrião 2x inicial, por exemplo, dobra o número de cromossomos e produz um autotetraploide (4x). Um autotriploide (3x) pode surgir quando a não disjunção na meiose produz um gameta diploide que então se une a um gameta haploide normal para produzir um zigoto triploide. Por outro lado, os triploides podem surgir a partir de um cruzamento entre um autotetraploide que produz gametas 2n e um diploide que produz gametas 1n. A não disjunção pode ser artificialmente induzida pela colchicina, uma substância química que interrompe a formação do fuso. A colchicina é, com frequência, usada para induzir poliploidia nas plantas importantes para agricultura e decoração. Como todos os conjuntos de cromossomos nos autopoliploides são da mesma espécie, eles são homólogos e tentam se alinhar na prófase I da meiose, que em geral resulta em esterilidade. Considere a meiose em um autotriploide. Na meiose em uma célula diploide, dois cromossomos homólogos se pareiam e se alinham, mas, nos autotriploides, três homólogos estão presentes. Um dos três homólogos pode não conseguir se alinhar com os outros dois, e esse cromossomo não alinhado se separa aleatoriamente. O gameta que conseguirá o cromossomo extra será determinado por acaso e será diferente para cada grupo homólogo de cromossomos. Os gametas resultantes terão duas cópias de alguns cromossomos e uma cópia de outros. Mesmo se todos os três cromossomos se alinharem, dois cromossomos têm de se separar para um gameta e um cromossomo para o outro. Às vezes, a existência de um terceiro cromossomo interfere no alinhamento normal, e todos os três se deslocam para o mesmo gameta. Não importa como os três cromossomos homólogos se alinham, sua separação aleatória criará gametas não balanceados, com vários números de cromossomos. Um gameta produzido por meiose nesse autotriploide pode receber, por assim dizer, duas cópias do cromossomo 1, uma cópia do cromossomo 2, três cópias do cromossomo 3 e nenhuma cópia do cromossomo 4. Quando o gameta não balanceado se une a um gameta normal (ou com outro gameta não equilibrado) o zigoto resultante tem números diferentes dos quatro tipos de cromossomos. Essa diferença no número cria uma dosagem gênica não balanceada no zigoto, que é fatal. Por esse motivo, os triploides não produzem descendentes viáveis.

Nos autopoliploides de número par, como os autotetraploides, os cromossomos homólogos podem teoricamente formar pares e se dividir igualmente. Entretanto, é raro esse evento acontecer, então esses tipos de autotetraploides também produzem gametas não balanceados.

A esterilidade que, em geral, acompanha a autopoliploidia é explorada na agricultura. Como foi discutido na introdução deste capítulo, as bananas triploides (3n = 33) são estéreis e sem semente. Da mesma forma, foram criadas melancias triploides sem sementes, que são amplamente vendidas.

Alopoliploidia

A alopoliploidia surge a partir da hibridização entre duas espécies; o poliploide resultante carreia conjuntos de cromossomos derivados de duas ou mais espécies.  a alopoliploidia pode surgir a partir de duas espécies que são próximas o suficiente para que ocorra hibridização entre elas. A espécie 1 (AABBCC, 2n = 6) produz gametas haploides com os cromossomos ABC, e a espécie 2 (GGHHII, 2n = 6) produz gametas com os cromossomos GHI. Se os gametas das espécies 1 e 2 se unem, é criado um híbrido com seis cromossomos (ABCGHI). O híbrido tem o mesmo número de cromossomos que ambas as espécies diploides, então é considerado um diploide. Entretanto, como os cromossomos híbridos não são homólogos, eles não pareiam e se separam corretamente na meiose; esse híbrido é haploide e estéril do ponto de vista funcional. O híbrido estéril não produz gametas viáveis por meiose, mas pode ser capaz de se perpetuar por mitose (reprodução assexuada). Em raras ocasiões, a não disjunção ocorre em uma divisão mitótica, que leva a dobrar o número de cromossomos e a um alotetraploide com cromossomos AABBCCGGHHII. Esse tipo de alopoliploide, com dois genomas diploides combinados, é às vezes chamado de anfidiploide. Embora o número de cromossomos tenha dobrado em comparação com o existente em

cada uma das espécies genitoras, o anfidiploide é funcionalmente diploide: cada cromossomo tem um, e apenas um, parceiro homólogo, que é exatamente o que a meiose requer para a separação adequada. O anfidiploide agora pode sofrer meiose normal para produzir gametas balanceados com seis cromossomos.

George Karpechenko criou poliploides experimentalmente nos anos 1920. O repolho (Brassica oleracea, 2n = 18) e o rabanete (Raphanus sativa, 2n = 18) são plantas importantes para a agricultura, mas apenas as folhas do repolho e as raízes do rabanete são consumidas. Karpechenko queria produzir uma planta que tivesse as folhas do repolho e as raízes do rabanete, assim nenhuma parte da planta seria desperdiçada. Como o repolho e o rabanete têm 18 cromossomos, Karpechenko conseguiu

cruzá-los com sucesso, produzindo um híbrido com 2n = 18, mas, infelizmente, o híbrido era estéril. Após vários cruzamentos, Karpechenko observou que uma de suas plantas produziu algumas sementes. Quando plantadas, elas cresceram em plantas viáveis e férteis. A análise dos seus cromossomos revelou que as plantas eram alotetraploides, com 2n = 36 cromossomos. Para decepção de Karpechenko, entretanto, as novas plantas tinham as raízes do repolho e as folhas do rabanete.

Importância da poliploidia

Em muitos organismos, o volume celular está relacionado com o volume do núcleo, que, por sua vez, é determinado pelo tamanho do genoma. Assim, o aumento no número de cromossomos na poliploidia está associado a aumento do tamanho da célula, e muitos poliploides são maiores que os diploides. Os produtores usaram esse efeito para produzir plantas com folhas, flores, frutas e sementes maiores. É provável que o genoma do hexaploide (6n = 42) do trigo tenha cromossomos derivados de três espécies selvagens diferentes. Assim, as sementes do trigo moderno são maiores que as sementes de seus ancestrais. Muitas outras plantas cultivadas também são poliploides. A poliploidia é menos comum em animais do que em plantas por vários motivos. Como já foi discutido, os alopoliploides exigem a hibridização entre diferentes espécies, o que é menos frequente em animais do que em plantas. O comportamento animal evita o intercruzamento entre espécies, e a complexidade do desenvolvimento animal torna inviáveis híbridos mais interespecíficos. Muitos dos animais poliploides que surgiram estão em grupos que se reproduzem pela partenogênese (um tipo

de reprodução na qual o animal se desenvolve a partir de um óvulo não fertilizado). Assim, a reprodução assexuada facilita o desenvolvimento de poliploides, talvez porque a perpetuação de híbridos por reprodução assexuada forneça maiores oportunidades para a não disjunção do que a reprodução sexuada. Foram relatados apenas alguns recém-nascidos humanos poliploides, e a maioria morreu com alguns dias de vida. Poliploidia – em geral triploidia – é observada em cerca de 10% dos

fetos humanos abortados espontaneamente.

Importância da poliploidia na evolução. A poliploidia, em especial a alopoliploidia, dá origem a novas espécies e é particularmente importante na evolução das plantas florescentes. A duplicação genômica por poliploidia é o principal contribuinte para o sucesso da evolução nos vários grupos. Por exemplo, Saccharomyces cerevisiae (levedura) é um tetraploide que sofreu duplicação do genoma inteiro há cerca de 100 milhões de anos. O genoma dos vertebrados duplicou duas vezes, uma no ancestral comum dos vertebrados com mandíbulas e novamente no ancestral dos peixes. Alguns grupos de vertebrados, como determinados sapos e peixes, sofreram poliploidia adicional. Os cereais sofreram vários eventos de duplicação do genoma.

CONTRIBUIÇÃO PARA VARIAÇÃO E/OU VARIABILIDADE GENÉTICA:

A maioria das espécies apresenta um número característico de cromossomos, cada uma com tamanho e estrutura diferente, e todos os tecidos de um organismo (exceto os gametas) em geral têm o mesmo conjunto de cromossomos. Contudo, as variações no número de cromossomos – como os conjuntos extras de cromossomos observados nas bananas – surgem periodicamente. Também podem surgir variações na estrutura do cromossomo: os individuais podem perder ou ganhar partes, e a ordem dos genes em um cromossomo pode ser alterada. Essas variações no número e na estrutura dos cromossomos são chamadas mutações cromossômicas e exercem um papel importante na agricultura e na evolução da fruta.